Antecedentes y objetivos:
La obesidad de inicio temprano asociada hiperfagia, constituye fenotipo altamente sugestivo de alteración genética, particularmente en vía leptina–melanocortina. Las variantes heterocigotas en MC4R son la causa más frecuente de obesidad monogénica, con herencia autosómica dominante y penetrancia incompleta. En contraste, genes implicados en señalización insulínica y homeostasis energética mitocondrial, se comportarían como modificadores del riesgo metabólico. El objetivo fue analizar hallazgos moleculares en dos hermanos con obesidad severa de inicio temprano, integrando su plausibilidad fisiopatológica.
Métodos:
Se reporta el caso de dos hermanos por vía materna (femenina 8 años; masculino 14 años) con obesidad severa desde primera infancia, hiperfagia y respuesta subóptima a intervención nutricional y actividad física. Se realizó exoma clínico orientado a genes asociados a obesidad monogénica. Las variantes fueron interpretadas con criterios ACMG.
Resultados:
En masculino se identificaron dos variantes en heterocigosis clasificadas VUS (Significado incierto): MC4R c.593T>C e IRS1 c.193C>A. En femenina, se detectó variante heterocigota UCP3 c.211A>C (VUS). La evidencia respalda que variantes heterocigotas en MC4R son suficientes para expresar obesidad autosómica dominante, con expresividad variable. Sin embargo, alteraciones en IRS1 y UCP3 requieren compromiso bialélico para establecer causalidad monogénica; no obstante, variantes heterocigotas podrían modular resistencia a la insulina, eficiencia de oxidación de ácidos grasos y acoplamiento mitocondrial, potenciando riesgo cardiometabólico en un entorno obesogénico.
Conclusiones:
Los hallazgos sugieren un espectro que oscila entre obesidad monogénica y susceptibilidad oligogénica. El estudio de segregación parental es indispensable para reclasificación de las VUS, estimación de penetrancia y adecuada orientación genética y terapéutica.
