La interpretación de variantes genéticas representa uno de los principales desafíos en enfermedades raras como la lipodistrofia. Las variantes de significado incierto (VUS) dificultan la toma de decisiones clínicas y el asesoramiento genético. Este estudio tuvo como objetivo describir la arquitectura genética de una cohorte multicéntrica de pacientes con lipodistrofia y analizar los factores genéticos asociados con la presencia de VUS.
Métodos: Se realizó un estudio observacional en 56 pacientes con diagnóstico genético confirmado de lipodistrofia. Se analizaron historia familiar, consanguinidad, gen afectado, zigosidad y clasificación ACMG. Se describió la distribución de genes y variantes únicas. Para evaluar factores asociados a VUS se utilizó regresión logística penalizada (Firth), dada la muestra pequeña. Se aplicó prueba exacta de Fisher en el análisis bivariado.
Resultados: Se identificaron 30 variantes únicas. Los genes más frecuentes fueron AGPAT2 (29%), LMNA (25%) y PPARG (14%). La clasificación ACMG mostró 68% variantes patogénicas, 8% probablemente patogénicas y 24% VUS.
Las VUS se concentraron principalmente en PPARG (71%) y PLIN1 (67%), mientras que no se observaron en AGPAT2 ni BSCL2. En el análisis bivariado, la zigosidad se asoció significativamente con VUS (p=0.002), observándose VUS exclusivamente en heterocigotos. En el modelo penalizado, la homocigosis se asoció de manera independiente con menor probabilidad de VUS (OR 0.03; IC95% 0.0002–0.26; p=0.0003).
Conclusiones: Las VUS en lipodistrofia no se distribuyen aleatoriamente y se asocian fuertemente con el patrón de herencia. La homocigosis reduce significativamente la probabilidad de VUS, lo que respalda la importancia del contexto genético en la clasificación de variantes y puede contribuir a mejorar la interpretación clínica.
